Деражня заснована у 1431 році. Першу письмову згадку про Деражню знайдено в турецьких документах 1542 року. Там зазначено що Деражня це маленьке козацьке поселення. В 1552 році тут жило лише 11 людей четверо з яких загинуло від епідемії. Монголо-татарська навала докотилася до Деражні у 1567 році. Під владою Речі Посполитої в 1614 році містечко отримало Магдебурзьке право. На самому початку повстання 1648 року Деражня була захоплена козаками Богдана Хмельницького. Туреччина захопила Деражню у 1672 році. В 1682 році війська польського гетьмана Яна Собеського перехопили Деражню від турків.

На протязі XVIII i XIX століття Деражнею володіють різні польські пани. В першій половині XVIII ст. Деражнею володів ксьондз Антоній Любомирський. Він збудував тут перший дерев'яний костьол. З 1761 по 1776 рік це володіння Петра Ошаровського. Десь у 1750 році у містечку з'явилися євреї і була побудована синагога. У 1792 році після другого поділу Польщі Деражня відходить до Летичівського повіту Подільської губернії в складі Російської імперії. Відомий банкір Петро Теппер володів держнею з 1779 до початку століття, коли він попав під банкрутство. Інші володарі: Климентій Берном у 1803, Михайло Чуцький у 1807 році. Пани Мошинські володіли містечком і навколишніми селами з 1820 по 1844 рік.

В 30-их роках XIX століття місто було одним із центрів повстання очолюваного Устимом Кармалюком. Цікавий запис в його справі зроблений слідчим (рос.):« Принятые меры к поимке его были тщетными, ибо он ушел вновь собирать шайку из разного звания людей, как-то из евреев м. Деражня и некоторых крестьян с. Корыченец-Пилиповських и Кальной-Деражни. »

В 1844 році Деражню купив Станіслав Раціборовський. Він і його нащадки були останніми володарями містечка. На прикінці 1860-их років почалося будівництво залізниці що значно сприяло економічному розвідку Деражні. Населення зросло з 1201 людей у 1873 році до 6118 людей у 1897 році коли до Деражні дійшла залізнична колія і залізничну станцію було збудовано. Єврейське населення ставило на той час 5230 людей. Словами героя розповіді Шолом-Алейхема «Німець»« Сам я, як ви вже чули, деражнянський, тобто з Деражні. Це — маленьке містечко у Подільській губернії, зовсім маленьке містечко, хоч тепер Деражня вже нібито місто, із залізницею, станцією, вокзалом...

Коли Деражня стала станцією, нам заздрила ціла округа. Та й справді, — це ж вам неабищо! Всі були певні, що тепер почнеться щасливе життя, будуть заробітки, золото загрібатимуть повними жменями. Одно слово, всі розбагатіють!.. Поз'їжджалися з усіх сіл до нашого міста. Люди перебудовували будинки, ставили нові крамниці. Таксу на м'ясо підвищили. Почали вже подумувати про те, щоб запросити нового різника, збудувати нову синагогу та поширити старе кладовище — одно слово, у нас стало весело. Та й що тут дивного? Залізниця, станція, вокзал! Візники спочатку, правда, трохи бунтували, були дуже невдоволені з усієї цієї витівки, але хто їх питає? Проклали рейки, привезли вагони, поставили вокзал, повісили дзвінок, прибили дощечку: "Станція Деражня" — і, як то кажуть, не трать, куме, сили... »

Під час Першої світової війні Деражня була вузлом постачання на фронт, коли ешелони проходили станцію кожних 15 хвилин. Після перевороту у жовтні 1917 року Деражню не обминула громадянська війна, єврейські погроми , колективізація 1920-их, штучний голодомор 1930-их.

Німецько–фашистські війська окупували Деражню 11 липня 1941 року. Під час окупації в Деражні знаходилось єврейське гетто. 20 вересня 1942 року німецька оперативна команда розстріляла все єврейське населення містечка і циганське населення Вовковинців - майже 4000 людей. 25 травня 1944 року Деражню зайняла радянська армія.

Деражні надано статус міста в 1987 році. На початку грудня 2001 року на станції відкрито музей Південно-Західної залізниці та Бориса Степановича Олійника, який 19 років очолював столичну магістраль. В експозиції музею розвиток залізничного транспорту від часу його зародження по сьогоднішній день і історія станції особливо в ХХ столітті.